這項研究工作由華盛頓大學生物工程系Folch實驗室與人類生物學部Gujral實驗室合作完成。

對特定患者完整的腫瘤樣本進行功能性藥物篩查是為每個患者確定最佳療法的一種前景看好的方法。患者癌變組織活檢對單類藥物（或藥物組合）的反應高度依賴于腫瘤微環(huán)境（TME），其中包括多種駐留和浸潤的宿主細胞、分泌因子和細胞外基質(zhì)蛋白等。但是，當前評估特定組織樣本藥物反應的技術，要求該組織樣本局部或整個脫離腫瘤微環(huán)境，這通常會導致臨床應用的藥物不如預測效果好。比如，腫瘤球體模型在高通量藥物篩選實驗中獲得了廣泛應用。而該腫瘤球體是將細胞從患者組織切片中分離出來，在特殊的基質(zhì)中培養(yǎng)，從而產(chǎn)生細胞與細胞、細胞與基質(zhì)相互作用的3D多細胞球體。然而，這類腫瘤球體僅保留有限的腫瘤微環(huán)境，這就突出了對新型高通量藥物篩選平臺的需求。

據(jù)麥姆斯咨詢報道，華盛頓大學（University of Washington，簡稱：UW）生物工程系Folch實驗室與人類生物學部Gujral實驗室合作，開發(fā)了一種微流控平臺，可將微量藥物輸送到被稱為“立方體”的小組織模型的活檢中。在微流控裝置中，該“立方體”通過含有分散孔的微通道流動，這些分散孔捕獲立方體用于培養(yǎng)和多藥物作用。研究小組最近在英國皇家化學學會（Royal Society of Chemistry）期刊Lab on a Chip上發(fā)表了一項使用該平臺的概念驗證研究。借助該平臺，科學家們旨在簡化直接在人體內(nèi)的藥物測試，以準確預測人體的藥物反應，并縮短藥物開發(fā)時間。首席研究員Albert Folch博士補充說：“我們已經(jīng)展示了一種新的微型組織形式，它完整、形狀規(guī)則且易于在多孔格中大量排列（可用于藥物測試）。我們相信，這為未來繞過動物實驗直接在人體中篩選藥物（目前仍無法實現(xiàn)）提供了可能。”

微流控平臺：可以在保存良好的微環(huán)境下對活組織的等尺寸微尺度“立方體”模型進行多藥物測試（圖片來源：Albert Folch博士）

該研究將小鼠肝臟活組織切片，并將膠質(zhì)瘤細胞衍生的異種移植瘤切成400 μm × 400 μm × 400 μm大小相同的數(shù)千個立方體狀切片，形成“立方體”組織模型。該“立方體”的尺寸在保存腫瘤微環(huán)境方面足夠大，在維持營養(yǎng)輸送和活性方面又足夠小，以確保其在微流控設置中適當流動?！傲⒎襟w”的小尺寸允許最大限度使用小型臨床樣本，這些樣本通常很難獲得，并且有多種用途（包括診斷性組織學檢查、免疫組織化學和分子研究等）。為了驗證“立方體”的完整性和活性，研究人員用開頂式光片（OTLS）顯微鏡對固定和光學透明化肝臟“立方體”的3D組織微環(huán)境進行了可視化觀察。他們在肝臟、血管和肝臟特異性結(jié)構中識別出不同的細胞類型，證明了組織樣本的完整性。此外，通過免疫染色檢查的膠質(zhì)瘤“立方體”顯示出持續(xù)的增殖，最小的細胞死亡以及內(nèi)皮細胞和免疫細胞的存活，證明了“立方體”的活性和功能性。

最后，研究人員利用膠質(zhì)瘤“立方體”模型，評估了不同濃度順鉑（一種細胞毒性化療藥物）的效果。經(jīng)過兩天的治療，在大部分濃度的測試中觀察到明顯的細胞死亡（相對于未處理的立方體），這突出了該系統(tǒng)在藥物測試中的實用性。綜上所述，該研究將腫瘤“立方體”的顯微解剖與微流控相結(jié)合，能夠在完整組織中更好地保護組織微環(huán)境，以進行藥物測試。Folch博士分享了使用這種“立方體”模型平臺的未來發(fā)展方向：“我們正在準備更大吞吐量的平臺（如384孔平臺），可以捕獲并容納從每個微小腫瘤獲得的大量‘立方體’。我們了解過很多關于腫瘤球體及有機技術的設想——在某種意義上說，我們的‘立方體’模型是‘新一代球體模型’，因為該‘立方體’是直接從患者體內(nèi)取出的，沒有對腫瘤微環(huán)境造成任何重大破壞，因此我們相信我們可以準確地重現(xiàn)藥物和腫瘤的相互作用?！?br />
該研究得到了美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute）的資助，朱諾醫(yī)療（Juno Therapeutics）的試點撥款，華盛頓大學CoMotion的創(chuàng)新資助。其它資助者或資助獎項有：香港研究資助局（Hong Kong Research Grant Council）、墨西哥科技理事會（Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología）的國際學者獎、美國國防部（Department of Defense）的前列腺癌研究項目（Prostate Cancer Research Program）以及美國國家科學基金會（National Science Foundation）的研究生研究獎學金計劃（Graduate Research Fellowship Program）。

美國Fred Hutch癌癥研究中心和華盛頓大學癌癥聯(lián)盟成員Albert Folch、Robert Pierce和Taran Gujral對該項研究做出了貢獻。

責任編輯：lq