癌癥作為全球第二大死因嚴(yán)重威脅著人類健康。據(jù)美國癌癥協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)，2020年全球癌癥新發(fā)病人數(shù)1.93千萬例，導(dǎo)致的死亡人數(shù)1千萬例。如此高的發(fā)病率和死亡率使得開發(fā)更加有效的癌癥治療方法更為迫切。

盡管近年來在建立體外腫瘤模型方面的努力推動(dòng)了抗癌藥物的發(fā)現(xiàn)和我們對癌癥生物學(xué)的認(rèn)識(shí)，但目前大多數(shù)的體外模型仍處于“概念驗(yàn)證”階段，難以完全復(fù)制體內(nèi)腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性，缺乏預(yù)測性，臨床轉(zhuǎn)化程度較低。

該缺陷也成為限制臨床前抗癌藥物開發(fā)的主要瓶頸之一。近年來組織工程技術(shù)和微加工方法的革新使得開發(fā)能夠重建體內(nèi)腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性并準(zhǔn)確預(yù)測藥物反應(yīng)的新一代體外臨床前模型成為可能。

近日，來自香港城市大學(xué)生物醫(yī)學(xué)系暨董氏生物醫(yī)學(xué)中心、香港城市大學(xué)福田研究院精準(zhǔn)診療技術(shù)研究部的楊夢甦教授團(tuán)隊(duì)，從腫瘤球、類器官和腫瘤芯片三個(gè)方向全面綜述了其制備方法以及在重構(gòu)體內(nèi)腫瘤微環(huán)境、藥物篩選和個(gè)性化醫(yī)療方面的應(yīng)用。



圖1 模擬體內(nèi)腫瘤微環(huán)境的策略：腫瘤球、類器官和腫瘤芯片

首先，腫瘤微環(huán)境（TME）是一個(gè)由細(xì)胞組分和非細(xì)胞組分構(gòu)成的非常復(fù)雜且持續(xù)變化的體系。它不僅在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用，而且會(huì)嚴(yán)重影響腫瘤的治療。例如，環(huán)境介導(dǎo)的耐藥性是癌細(xì)胞與其鄰近組織之間持續(xù)相互作用的結(jié)果。

這也說明在體外建立一個(gè)能夠充分模擬TME中腫瘤細(xì)胞和周圍的基質(zhì)間的動(dòng)態(tài)作用的模型是非常必要的。因此作者簡要介紹了細(xì)胞組分（血管內(nèi)皮細(xì)胞、正常/腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞和免疫細(xì)胞）和非細(xì)胞組分（細(xì)胞外基質(zhì)、缺氧環(huán)境和間隙流）在腫瘤發(fā)展過程中的作用及其對腫瘤治療的影響。



圖2 腫瘤微環(huán)境的組成

其次，作者綜述了重建TME的不同工程方法：腫瘤球、類器官和腫瘤芯片，并詳細(xì)討論了他們各自的優(yōu)缺點(diǎn)、制備方法以及在癌癥領(lǐng)域的應(yīng)用。同時(shí)強(qiáng)調(diào)了多種工程方法的聯(lián)合使用可以更好地模擬TME并最大限度地揭示腫瘤發(fā)展機(jī)理和促進(jìn)新藥的研發(fā)。



圖3 腫瘤球模型



圖4 類器官模型



圖5 腫瘤芯片模型

最后，作者從多學(xué)科的角度概述了仿生3D腫瘤模型的潛在發(fā)展方向。

（1）腫瘤血管在腫瘤生長和轉(zhuǎn)移過程中起著重要作用，因此在預(yù)測藥物療效時(shí)應(yīng)考慮腫瘤血管。

（2）應(yīng)考慮具有組織特異性細(xì)胞外基質(zhì)成分和動(dòng)態(tài)可調(diào)力學(xué)性能的原生TME。

（3）患者之間和患者內(nèi)部的高度異質(zhì)性導(dǎo)致不同患者對同一癌癥治療方法的反應(yīng)存在很大的變異性，因此需要使用患者來源的細(xì)胞或多功能干細(xì)胞（iPSC）來源的細(xì)胞來模擬TME。

（4）為了更充分地復(fù)制人類TME，體外模型需要包含大部分TME必要的組分，但這通常會(huì)犧牲模型的保真度和通量，因此針對不同的應(yīng)用場景，需要在自動(dòng)化和復(fù)雜性之間尋找平衡。

（5）建立多器官芯片。多器官芯片可用于研究腫瘤轉(zhuǎn)移和其他器官之間的相互作用，但目前開發(fā)適用于多器官的通用培養(yǎng)基仍然面臨著巨大的挑戰(zhàn)。

審核編輯：劉清