前言

癌癥目前仍然是全世界人類(lèi)死亡的主要原因之一，約六分之一的死亡由癌癥所引起。據(jù)GLOBOCAN稱(chēng)，每年癌癥病例數(shù)都在持續(xù)上升，預(yù)計(jì)到2040年將增至約3020萬(wàn)例。

重現(xiàn)體內(nèi)腫瘤生態(tài)位的困難

長(zhǎng)期以來(lái)，重建微腫瘤生態(tài)位的現(xiàn)實(shí)模型一直是科學(xué)界面臨的巨大挑戰(zhàn)。內(nèi)部異質(zhì)性（即癌細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞、血管細(xì)胞）、其他化合物（細(xì)胞因子與生長(zhǎng)因子）和腫瘤的三維性影響了我們對(duì)腫瘤生態(tài)位的理解并阻礙了我們對(duì)其在體外進(jìn)行相關(guān)復(fù)制。

目前，只有不到10%的已臨床試驗(yàn)的抗癌藥物進(jìn)入市場(chǎng)，而大多數(shù)抗癌藥物即便已經(jīng)在臨床前試驗(yàn)中取得了積極結(jié)果，但是還是在臨床開(kāi)發(fā)的最后階段以失敗而告終。這些事實(shí)表明，目前的模型無(wú)法再現(xiàn)體內(nèi)腫瘤生態(tài)位。

傳統(tǒng)的二維模型為研究腫瘤生物學(xué)提供了一個(gè)簡(jiǎn)單而經(jīng)濟(jì)的工具。然而，它們卻缺乏模擬體內(nèi)復(fù)雜的細(xì)胞環(huán)境所需的必要特征 ，如細(xì)胞與細(xì)胞之間以及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用(分化、增殖、形態(tài)、基因表達(dá)和其它功能)，這些作用在二維模型中會(huì)發(fā)生改變 。

為了克服這些局限性，人們發(fā)明了更為復(fù)雜的方法，如具有類(lèi)器官的三維模型（在表示活體組織空間的同時(shí)，也滿(mǎn)足了其化學(xué)復(fù)雜性的要求）。

盡管如此，目前仍有許多困難需要解決：一方面，類(lèi)器官的形狀和大小是高度可變的，且被捕獲的細(xì)胞很難用顯微鏡技術(shù)進(jìn)行量化和可視化。而另一方面的缺陷則是二維模型中缺乏人體組織細(xì)胞中常常接觸到的信號(hào)和流體 。

體內(nèi)腫瘤生態(tài)位的模擬-微流控技術(shù)

微流控芯片上的器官模型能夠更好地模擬整個(gè)活體器官和實(shí)體腫瘤的微觀結(jié)構(gòu)、動(dòng)態(tài)力學(xué)性能和生化功能，并且能夠連續(xù)不斷地為其提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和藥物化合物 。此外，由于其尺寸小以及對(duì)藥劑的消耗較低，故其適合于高通量篩選。

目前使用的芯片器官設(shè)備涵蓋了癌癥領(lǐng)域的許多分支。除了模擬腫瘤微環(huán)境及其特征區(qū)域外，它也重現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲、轉(zhuǎn)移模型、血管化和外滲、腫瘤微環(huán)境再造、免疫腫瘤學(xué)研究、藥物篩選等。

了解癌細(xì)胞的遷移與轉(zhuǎn)移，將有助于我們對(duì)腫瘤治療策略產(chǎn)生新的認(rèn)識(shí)，并根據(jù)腫瘤細(xì)胞遷移表型進(jìn)行相關(guān)個(gè)性化診斷。該領(lǐng)域的最新發(fā)展讓研究人員不僅能夠生成一個(gè)更精細(xì)的模型來(lái)使得細(xì)胞在三維空間進(jìn)行遷移，而且能夠?qū)w移表型進(jìn)行單細(xì)胞排序與分析。

此外，腫瘤微環(huán)境的建模也是研究最頻繁的應(yīng)用之一。在腫瘤微環(huán)境中，芯片模型有助于了解腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的激活以及它們?cè)鰪?qiáng)腫瘤侵襲力的路徑 。而使用微流控技術(shù)的另一個(gè)巨大優(yōu)勢(shì)則來(lái)自于為腫瘤和免疫細(xì)胞之間的相互作用提供了見(jiàn)解的腫瘤免疫研究 。

微流控技術(shù)在精確模擬腫瘤環(huán)境方面的重要性日益提高，并通過(guò)相關(guān)模型的成功研究縮小了先前體內(nèi)與體外研究的差距，從而使個(gè)性化的醫(yī)學(xué)應(yīng)用更接近實(shí)踐。

上圖顯示的是Beonchip公司制造的BE-Transflow裝置。它由一個(gè)中央腔室組成，腫瘤細(xì)胞在3D基質(zhì)中培養(yǎng)形成一個(gè)腫瘤樣結(jié)構(gòu)，中央壞死核心（紅細(xì)胞）被饑餓區(qū)域（橙色）和存活細(xì)胞外部區(qū)域（綠色細(xì)胞）包圍。中央腔室與兩個(gè)側(cè)面通道接觸，用于模擬血管，以向腫瘤細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)。（更多微流控產(chǎn)品信息請(qǐng)見(jiàn)https://dianchengbio.com/other-applications/microfluidic-chips/）

作者：Clara Byona and Sara Abizanda

參考文獻(xiàn)（部分）：

1.Global Cancer Observatory. https://gco.iarc.fr/.

2. Duval, K.et al.Modeling Physiological Events in 2D vs. 3D Cell Culture.Physiology32, 266–277 (2017).