人體呼氣中揮發(fā)性有機(jī)化合物（VOC）濃度的變化與某些疾病密切相關(guān)，通過(guò)分析呼氣中的VOC來(lái)診斷疾病是一種非侵入性、操作方便的手段，近年來(lái)在疾病診斷和早期篩查方面受到越來(lái)越多的關(guān)注。目前檢測(cè)呼氣中VOC的裝置主要有兩類(lèi)：質(zhì)譜類(lèi)分析儀器和氣體傳感器。氣體傳感器具有易集成、小型化、成本低、操作簡(jiǎn)單等優(yōu)勢(shì)，在未來(lái)大規(guī)模人群疾病的診斷和早期篩查中具有廣闊的應(yīng)用前景。

據(jù)麥姆斯咨詢(xún)報(bào)道，針對(duì)基于人體呼氣檢測(cè)應(yīng)用的氣體傳感器，江西理工大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院寧波材料技術(shù)與工程研究所、中國(guó)科學(xué)院大學(xué)、上海大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了綜述分析，系統(tǒng)闡述了氣體傳感器的工作機(jī)制、傳感器性能、不同敏感材料的應(yīng)用現(xiàn)狀和不同類(lèi)型氣體傳感器在人體呼氣檢測(cè)中的應(yīng)用情況，并展望了氣體傳感器技術(shù)在人體呼氣檢測(cè)中的未來(lái)發(fā)展前景。相關(guān)研究?jī)?nèi)容以“基于人體呼氣檢測(cè)應(yīng)用的氣體傳感器”為題，發(fā)表在《化學(xué)進(jìn)展》期刊上。

氣體傳感器檢測(cè)技術(shù)與敏感材料

氣體傳感器具有低成本、操作簡(jiǎn)單和設(shè)備體積小的優(yōu)點(diǎn)，在便攜式設(shè)備開(kāi)發(fā)方面具有巨大的應(yīng)用潛力。此外，響應(yīng)時(shí)間短、直接獲取結(jié)果以及較短的恢復(fù)時(shí)間，使氣體傳感器在臨床監(jiān)測(cè)和個(gè)性化篩查、診斷以及疾病預(yù)后監(jiān)測(cè)上更具優(yōu)勢(shì)。基于氣體傳感器的呼氣分析可以通過(guò)兩種不同的方法實(shí)現(xiàn)：第一種是使用單一傳感器材料對(duì)單一氣體進(jìn)行識(shí)別，但是其它的氣體干擾對(duì)檢測(cè)結(jié)果存在較大影響，具有一定的局限性；另一種是利用不同材料的傳感器組成陣列，以互補(bǔ)的方式同時(shí)響應(yīng)復(fù)雜混合物的全部或大部分成分，針對(duì)復(fù)雜的化合物進(jìn)行檢測(cè)，而不是單一呼出的化合物，這種方法可達(dá)到交叉檢測(cè)的目的，檢測(cè)結(jié)果較準(zhǔn)確，誤差較小。

氣體傳感器敏感材料主要包括金屬氧化物半導(dǎo)體（MOS）材料、導(dǎo)電聚合物材料、碳基材料等。MOS材料具有寬帶隙優(yōu)勢(shì)，且具有全光譜的電子特性，但其工作功耗比較高、選擇性較差。導(dǎo)電聚合物是制備不同類(lèi)型VOC氣體傳感器的重要材料之一，具有易于合成、機(jī)械性能良好等優(yōu)勢(shì)，在呼氣檢測(cè)方面具有良好的可行性。碳基材料包括碳黑、碳納米管、石墨烯等，具有高比表面積，這有利于提高敏感材料的靈敏度，使其產(chǎn)生更好的氣敏性能，在構(gòu)建高性能VOC傳感材料方面具有巨大的潛力。

氣體傳感器類(lèi)型

根據(jù)傳感機(jī)理的不同，氣體傳感器可分為電阻式、電容式、電化學(xué)和壓電式等四種主要類(lèi)型。

電阻式氣體傳感器是最常見(jiàn)的氣體傳感器類(lèi)型之一，其特點(diǎn)是易于制備、工作原理簡(jiǎn)單以及體積小等，適合大規(guī)模生產(chǎn)以制備傳感器陣列?；贛OS材料的電阻式氣體傳感器在呼氣檢測(cè)中最為常見(jiàn)，基于MOS材料的半導(dǎo)體類(lèi)型分為n型半導(dǎo)體和p型半導(dǎo)體，基于MOS氣敏材料的氣體傳感器具有體積小、低成本、高響應(yīng)性等優(yōu)點(diǎn)。

圖1 電阻式氣體傳感器反應(yīng)示意圖：（a）n型電阻式MOS和（b）p型電阻式MOS的丙酮感應(yīng)機(jī)制示意圖

電容式氣體傳感器由傳感層、基板、加熱器和電極組成，其工作原理是傳感層在不同環(huán)境條件下介電性能的變化。電容式傳感器工作機(jī)制如圖2所示。電容式傳感器在呼氣檢測(cè)方面也有一些應(yīng)用，例如Bahoumina等人用碳復(fù)合聚合物作為敏感材料在紙上噴墨打印了電容式微波傳感器，用于檢測(cè)人體呼氣中乙醇的含量。

圖2 電容式氣體傳感器的變量：（a）板間距離（x）；（b）電容面積（電極在x方向移動(dòng)）；（c）電介質(zhì)特性

電化學(xué)氣體傳感器通常由一個(gè)傳感電極和一個(gè)被薄層電解質(zhì)隔開(kāi)的反電極組成。基于聚合物和納米材料（例如MNP、CNT、石墨烯衍生物及其組合）交叉反應(yīng)的電化學(xué)傳感器可用于糖尿病、肺癌的診斷。Au納米顆粒修飾的MoS2納米薄片被用于基于氧氣的VOC檢測(cè)，例如糖尿病生物標(biāo)志物丙酮，由于從Au納米顆粒到MoS2的電子貢獻(xiàn)，氣體傳感器的響應(yīng)性和選擇性得到了提高，如圖3所示。

圖3 電化學(xué)氣體傳感器Au-MoS2納米片傳感機(jī)制示意圖

壓電式傳感器對(duì)機(jī)械應(yīng)力敏感，常用作質(zhì)量敏感的傳感器。最重要的壓電氣體傳感器類(lèi)別是石英晶體微量天平（QCM）和聲表面波傳感器（SAW）。QCM傳感器擁有用不同的適當(dāng)傳感元件（例如導(dǎo)電聚合物、MOS或納米材料）功能化的石英晶體諧振器，廣泛用于選擇性氣體檢測(cè)，并可能適用于人體呼吸分析。在SAW氣體傳感器中，晶體表面用化學(xué)選擇層修飾，化學(xué)界面的質(zhì)量或電導(dǎo)率發(fā)生變化會(huì)影響分析物中的傳播頻率。因此，SAW的傳播頻率會(huì)發(fā)生變化，通過(guò)對(duì)其測(cè)量可達(dá)到檢測(cè)目的。

圖4 （a）QCM傳感器和（b）SAW傳感器傳感機(jī)制示意圖

氣體傳感器在不同疾病中的應(yīng)用

呼氣傳感器的檢測(cè)原理分為兩種：（1）非目標(biāo)策略，（2）目標(biāo)策略。前者旨在評(píng)估呼吸模式，而無(wú)需識(shí)別潛在的呼吸生物標(biāo)志物。后者旨在利用高靈敏度的氣體傳感器或傳感器陣列識(shí)別不同的呼氣生物標(biāo)志物。此外，用于呼氣分析的氣體傳感器必須能夠具有高靈敏、高選擇性和檢測(cè)痕量級(jí)VOC濃度的基本工作條件。

圖5 部分疾病的呼氣生物標(biāo)志物及其產(chǎn)生器官

在慢性腎病檢測(cè)方面，近年來(lái)科研人員致力于將呼氣分析這種非侵入性、經(jīng)濟(jì)有效的方法應(yīng)用于該疾病的早期篩查中?；诤魵庠\斷慢性腎病的依據(jù)在于：健康人體呼氣中的氨氣濃度范圍為200 ~ 1750 ppb，患有腎臟疾病人的呼氣中氨氣濃度為820 ~ 14700 ppb。

在幽門(mén)螺旋桿菌檢測(cè)方面，現(xiàn)如今呼氣檢測(cè)技術(shù)已成為該疾病早期篩查的重要手段。目前的檢測(cè)方法需要感染者服用含有13C/1?C標(biāo)定元素的尿素，如圖6所示。但13C檢測(cè)比較昂貴，1?C存在放射性，對(duì)人體會(huì)產(chǎn)生潛在的危害。因此，與幽門(mén)螺旋桿菌存在較大關(guān)聯(lián)性的另一種VOC-氨氣，開(kāi)始成為檢測(cè)幽門(mén)螺旋桿菌的優(yōu)先選擇。

圖6 氨氣和二氧化碳在幽門(mén)螺旋桿菌患者體內(nèi)的代謝

在糖尿病檢測(cè)方面，呼氣分析技術(shù)基于其非侵入性、采樣方便和高準(zhǔn)確率的優(yōu)點(diǎn)，為糖尿病的早期篩查提供了可能性。Deng等人利用氣相色譜-質(zhì)譜技術(shù)對(duì)糖尿病患者和健康者進(jìn)行呼氣分析，證明了人體呼氣中高濃度的丙酮可以作為診斷糖尿病的依據(jù)。

在呼吸道疾病檢測(cè)方面，目前哮喘臨床常規(guī)中使用的唯一呼氣生物標(biāo)志物是呼出氣一氧化氮。在慢性阻塞性肺疾病檢測(cè)方面，通過(guò)對(duì)多種呼氣生物標(biāo)志物VOC氣體進(jìn)行交叉驗(yàn)證可取得較為理想的檢測(cè)結(jié)果。在肺癌檢測(cè)方面，可以通過(guò)分析人體呼氣中的肺癌生物標(biāo)志物實(shí)現(xiàn)對(duì)肺癌的早期篩查。

隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的快速發(fā)展和人們對(duì)傳感器陣列技術(shù)與信息融合技術(shù)的研究日益深入，電子鼻（E-nose）技術(shù)的研究也逐漸成為工程領(lǐng)域研究熱點(diǎn)之一。E-nose既能識(shí)別簡(jiǎn)單氣味，又能識(shí)別復(fù)雜氣味，具有低成本、高靈敏度、高準(zhǔn)確度、檢測(cè)速度快、數(shù)據(jù)誤差小、重復(fù)性好的特點(diǎn)。該技術(shù)在呼吸檢測(cè)方面具有巨大的潛力，在未來(lái)可作為實(shí)時(shí)非侵入性診斷工具用于臨床實(shí)踐和個(gè)性化醫(yī)療監(jiān)測(cè)。

圖7 電子鼻系統(tǒng)示意圖：（A）呼氣收集；（B）傳感器陣列和數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)，以及計(jì)算機(jī)和數(shù)據(jù)存儲(chǔ)系統(tǒng)；（C）模式識(shí)別的實(shí)例圖；（D）流程圖

氣體傳感器響應(yīng)數(shù)據(jù)采集與處理

呼氣采樣在呼氣檢測(cè)方面也是非常重要的，一般分為直接呼氣采樣和間接呼氣采樣。直接呼氣采樣是將受試者的呼氣直接吹向呼氣檢測(cè)裝置；而間接呼氣采樣是將呼氣收集到氣袋再進(jìn)行測(cè)試，此方法也是目前呼氣檢測(cè)領(lǐng)域常用的采集方式。

常用的特征值提取方法是使用從傳感器獲得的原始數(shù)據(jù)來(lái)提取特征值。為了提高呼氣分析系統(tǒng)的分類(lèi)準(zhǔn)確率，通常在訓(xùn)練選定的分類(lèi)或回歸模型之前使用特征提取算法。

模式識(shí)別算法包括主成分分析（Principle component analysis，PCA）、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Artificial Neural Networks，ANN）、支持向量機(jī)（Support vector machines，SVM）、K-近鄰算法（K- nearest neighbors，K-NN）。

結(jié)論與展望

近年來(lái)，基于呼氣分析的傳感器技術(shù)有了長(zhǎng)足的發(fā)展，雖然技術(shù)不斷改進(jìn)，但距離成為診斷疾病的主流還有很長(zhǎng)的路要走。目前大多數(shù)應(yīng)用都是針對(duì)少數(shù)患者的原理驗(yàn)證和病例的對(duì)照研究，還存在許多不足：

（1）缺乏測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)化；

（2）呼氣生物標(biāo)志物的鑒定較為繁瑣；

（3）某些疾病不能用單一生物標(biāo)志物診斷；

（4）缺乏可靠的數(shù)據(jù)分析方法。

為了克服這些局限性，呼氣分析研究應(yīng)側(cè)重于呼氣采樣和檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化以及技術(shù)/生理/病理生理學(xué)混雜物的系統(tǒng)改進(jìn)，以確定內(nèi)源性VOC并確定生物標(biāo)志物的有效呼出模式并建立血液和呼氣中VOC濃度之間的標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)性。此外，開(kāi)發(fā)滿(mǎn)足臨床需求的便攜式、低成本納米材料傳感器以及通過(guò)使用不同的受試者組優(yōu)化傳感器訓(xùn)練和驗(yàn)證，是開(kāi)發(fā)適用于臨床診斷的傳感器的關(guān)鍵。為了實(shí)現(xiàn)上述所有目標(biāo)，跨學(xué)科研究和合作是必不可少的先決條件。

審核編輯：劉清