?黑色素瘤是一種高度惡性腫瘤，死亡率高，治療難度大。目前黑色素瘤的治療通常包括手術(shù)切除、冷凍治療和化療，但這些標(biāo)準(zhǔn)治療大多存在易損傷正常組織、引起瘢痕、疼痛和感染等副作用。為了克服這些局限性，人們開(kāi)發(fā)了不同的透皮給藥系統(tǒng)，具有給藥方便、可持續(xù)釋放藥物等特點(diǎn)。但由于堅(jiān)固的皮膚角質(zhì)層屏障（10 μm~ 20 μm）和真皮內(nèi)缺乏血管，導(dǎo)致大多數(shù)透皮給藥系統(tǒng)的藥物透過(guò)效率較低，且單一療法對(duì)癌癥的治療效果不理想。這些問(wèn)題明顯限制了癌癥的透皮治療應(yīng)用。

為解決上述問(wèn)題，中國(guó)海洋大學(xué)趙峽教授團(tuán)隊(duì)在《ACS Applied Materials & Interfaces》期刊上發(fā)表了題為“Photothermal and Acid-Responsive Fucoidan-CuS Bubble Pump Microneedles for Combined CDT/PTT/CT Treatment of Melanoma”的研究工作。該團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種新型響應(yīng)性巖藻多糖硫化銅氣泡泵微針（BPMN-CuS/DOX）。通過(guò)將碳酸氫鈉（NaHCO?）嵌入到負(fù)載巖藻聚糖硫化銅納米粒（Fuc-CuS NPs）和阿霉素（DOX）的微針系統(tǒng)中（圖1a），可以使微針在酸性腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生CO?，促進(jìn)藥物滲透，并使藥物在腫瘤部位響應(yīng)性釋放。BPMN-CuS/DOX通過(guò)將化學(xué)動(dòng)力學(xué)療法（CDT）、光熱療法（PTT）與化療（CT）的結(jié)合，有效克服了單一療法的局限性，顯著增強(qiáng)了抗黑色素瘤的療效（圖1b）。

圖1負(fù)載Fuc-CuS NPs和DOX的響應(yīng)性氣泡泵微針用于黑色素瘤治療的示意圖

該團(tuán)隊(duì)利用巖藻聚糖作為穩(wěn)定劑制備了Fuc-CuS NPs，并證明其在酸性和近紅外光照條件下，可明顯產(chǎn)生活性氧（ROS）和消耗谷胱甘肽（GSH）。Fuc-CuS NPs具有39.77%的光熱轉(zhuǎn)化效率，循環(huán)光實(shí)驗(yàn)證明其穩(wěn)定性良好。將NaHCO?嵌入到負(fù)載Fuc-CuS NPs和DOX的微針系統(tǒng)中，構(gòu)建了一種氣泡泵微針（Bubble pump microneedles，BPMNs）。透皮釋放實(shí)驗(yàn)證明，在pH=5.5條件下，BPMNs對(duì)荷載的釋放量達(dá)77%，而在中性環(huán)境只有21%，表明BPMNs具有良好的酸響應(yīng)性。

圖2 酸環(huán)境和熱反應(yīng)能有效促進(jìn)Fuc-CuS NPs誘導(dǎo)產(chǎn)生ROS和消耗GSH



圖3Fuc-CuS NPs光熱響應(yīng)性評(píng)價(jià)

為證明BPMNs促進(jìn)藥物滲透效果，研究人員以水凝膠模擬皮膚組織發(fā)現(xiàn)藥物的穿透深度從350.24 μm± 3.49 μm（0 min）增加到469.83μm± 1.07 μm（30min），表明NaHCO?產(chǎn)生的CO?氣泡顯著加速了藥物的擴(kuò)散。用豬皮研究了負(fù)載不同量NaHCO?（0%、10%、25%，w/w）的BPMNs縱向穿透深度，結(jié)果顯示BPMN組的穿透深度較無(wú)NaHCO?的微針組顯著增加。








審核編輯：劉清

圖4?BPMNs可促進(jìn)藥物深層滲透 ?

對(duì)Fuc-CuS NPs與DOX聯(lián)合作用效果以及作用機(jī)制進(jìn)行了驗(yàn)證。在體外，F(xiàn)uc-CuS NPs和DOX聯(lián)合光照組（DOX/CuS+L）表現(xiàn)出更強(qiáng)的細(xì)胞毒性作用。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，DOX/CuS+L組可產(chǎn)生高水平的ROS。實(shí)驗(yàn)證明，低劑量DOX不僅能通過(guò)干擾細(xì)胞核中核酸合成引發(fā)癌細(xì)胞的凋亡，而且可以通過(guò)影響線粒體提高H?O?含量來(lái)增強(qiáng)Fuc-CuS NPs介導(dǎo)的CDT，進(jìn)而觸發(fā)腫瘤細(xì)胞死亡。

圖5 體外抗腫瘤作用評(píng)價(jià) ?

以荷黑色素瘤小鼠作為疾病模型，評(píng)價(jià)BPMN-CuS/DOX抗腫瘤效果。BPMN-CuS/DOX在近紅外光照下，對(duì)腫瘤具有顯著的抑制作用。腫瘤組織切片結(jié)果顯示，與BPMN-DOX組和BPMN-CuS加光照組相比，BPMN-DOX/CuS加光照組腫瘤細(xì)胞損傷和凋亡明顯，壞死程度更嚴(yán)重，表明BPMN-CuS/DOX通過(guò)將CDT、PTT與CT相結(jié)合，顯著增強(qiáng)了抗黑色素瘤療效。

圖6?體內(nèi)抗腫瘤作用評(píng)價(jià) ?

綜上所述，該研究設(shè)計(jì)并構(gòu)建了一種氣泡泵微針系統(tǒng)，將這種微針插入皮膚，NaHCO?暴露于酸性腫瘤微環(huán)境中可產(chǎn)生CO?氣泡，促進(jìn)藥物的主動(dòng)遷移。Fuc-CuS NPs具有明顯的類芬頓反應(yīng)催化活性和光熱特性。低劑量DOX不僅通過(guò)化療誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，還可增加細(xì)胞內(nèi)H?O?含量使ROS持續(xù)產(chǎn)生。BPMN-CuS/DOX通過(guò)CDT、PTT和CT的結(jié)合，在體內(nèi)外均顯著抑制了黑色素瘤的生長(zhǎng)。有效解決了藥物透皮效率低、單藥治療效果不佳的問(wèn)題，為實(shí)現(xiàn)更為有效、方便和安全的經(jīng)皮腫瘤治療提供了新思路。

論文鏈接： https://doi.org/ 10.1021/acsami.3c08368 延伸閱讀： 《給藥應(yīng)用的微針專利態(tài)勢(shì)分析-2020版》 《腫瘤免疫治療領(lǐng)域初創(chuàng)公司調(diào)研》 《癌癥診斷初創(chuàng)公司調(diào)研-2020版》

原文標(biāo)題：用于治療黑色素瘤的響應(yīng)性氣泡泵微針

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