長度在10至1000微米范圍內(nèi)的微針（MN）表現(xiàn)出有效穿透角質(zhì)層的能力，使其能夠進入間質(zhì)液進行采樣或原位檢測。與此同時，微針穿透皮膚所創(chuàng)建的微通道可以作為多種藥物經(jīng)皮遞送的通道。與傳統(tǒng)的血液采樣和經(jīng)皮藥物注射方法相比，微針具有無痛、微創(chuàng)、操作簡單和更高的安全性等優(yōu)點。如圖1所示，微針器件用于經(jīng)皮藥物遞送的演變始于1976年的首次專利授權(quán)。隨后，這些器件在生理信號監(jiān)測、藥物遞送和生物標志物檢測等領(lǐng)域取得了迅速進展。在最初階段，微針主要用于經(jīng)皮藥物遞送領(lǐng)域，通過微針創(chuàng)建的微通道或?qū)⑺幬镏苯蛹虞d到微針中進行藥物給藥。隨著微細加工技術(shù)和智能材料的進步，微針藥物遞送技術(shù)逐漸向具有增強可控性和智能性的方向發(fā)展。這使得通過加熱、照明、電場甚至調(diào)節(jié)局部組織環(huán)境等機制實現(xiàn)藥物的定量和精確釋放成為可能。隨后，由于微針尖端具有穿透角質(zhì)層并建立低阻抗接觸的能力，微針被用于從間質(zhì)液中收集生理信號。此外，對間質(zhì)液的增進了解促使研究人員利用微針器件收集、分析和原位檢測間質(zhì)液中的生物標志物。這已成功檢測和分析了各種生物標志物，包括葡萄糖、炎癥因子、離子、核酸分子、腫瘤標志物等。

圖1 微針器件的主要成果和發(fā)展 近期，來自鄭州大學(xué)的研究人員概述了微針診斷和治療器件在生物標志物檢測、藥物遞送和集成智能診斷治療平臺領(lǐng)域的最新進展（圖2）。首先，本綜述介紹了微針器件常用的材料，并描述了各種微針制備方法，主要集中在溶劑鑄造、3D打印和磁/電輔助3D打印過程。隨后，從檢測機制的角度，介紹了基于熒光、拉曼和電化學(xué)的微針經(jīng)皮診斷方法。此外，本文介紹了基于微針的經(jīng)皮藥物遞送策略的三種不同控制方法，包括降解、光熱和電控制機制。此外，還回顧了各種通過微針實現(xiàn)的體內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)，揭示了微針在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中應(yīng)用場景的不斷擴大。最后，本綜述描述了由微針實現(xiàn)的智能診斷和治療系統(tǒng)的最新進展，對微針器件的未來發(fā)展趨勢進行了分析和預(yù)測。相關(guān)工作以“Semi-invasive wearable clinic: Solution-processed smartmicroneedle electronics for next-generation integrated diagnosis and treatment”為題發(fā)表在國際知名期刊Biosensors and Bioelectronics上。

圖2微針器件的應(yīng)用和集成

溶劑鑄造微模壓制工藝

溶劑鑄造微模壓制工藝廣泛應(yīng)用于材料成型過程中，用于制造復(fù)雜的幾何形狀和內(nèi)部結(jié)構(gòu)，并在微針陣列的制造中越來越受歡迎。為了制作微針陣列，通常需要首先通過激光切割或金屬陽模制作凹模。此外，聚二甲基硅氧烷（PDMS）被用于制作凹模，它是一種具有穩(wěn)定化學(xué)性質(zhì)、低粘附性和良好轉(zhuǎn)錄能力的疏水材料，有利于材料脫模。因此，微針陣列可以在由后續(xù)添加功能性溶液構(gòu)建的更復(fù)雜結(jié)構(gòu)的PDMS模具中干燥或聚合固化。例如，Muamer等人通過將光固化聚合物材料倒入預(yù)制的PDMS模具中，并在紫外（UV）照射8分鐘后制造了微針陣列（圖3a）。隨后，基于高密度微針陣列的傳感貼片被制備用于監(jiān)測間質(zhì)液中的pH值，可以敏感且準確地檢測4.0-8.6范圍內(nèi)的pH值。

圖3通過溶劑澆鑄微模具制備微針

3D打印

3D打印技術(shù)是一種逐層構(gòu)建物體的增材制造技術(shù)，通過將數(shù)字模型切片成薄層，逐層堆疊打印材料，最終構(gòu)建立體物體。常見的3D打印技術(shù)包括熔融沉積建模（FDM）、光固化造型（SLA）、數(shù)字光處理（DLP）和選擇性激光燒結(jié)（SLS）（圖4a）。FDM使用熱塑性材料，例如聚乳酸（PLA）或丙烯腈丁二烯苯乙烯（ABS）塑料，通過選擇性地在預(yù)定路徑上堆積熔化的材料，由于其成本低廉和操作簡便，已得到廣泛發(fā)展。Luzuriaga等人采用可再生和可降解的熱塑性PLA材料通過FDM打印制造微針。為了克服FDM 3D打印的低分辨率，他們開發(fā)了一種事后化學(xué)蝕刻工藝來提高打印組件的尺寸。結(jié)果顯示，微針的尖端尺寸改善到了小至1微米（圖4b）。Tang等人研究了各種3D打印參數(shù)對PLA微針的經(jīng)皮遞送系統(tǒng)的影響，包括打印溫度、層厚、擠出寬度、填充寬度和噴嘴孔徑（圖4c）。結(jié)果表明，噴嘴孔之間的間距越小，毫米級投影越多，表面光潔度越好，但對準確性影響不大。

圖4通過3D打印制造微針

磁輔助成型技術(shù)

通過溶液澆鑄，可以快速高效地生產(chǎn)微針。然而，具有獨特結(jié)構(gòu)的微針，例如蘑菇和倒鉤形狀，在脫模過程中會帶來挑戰(zhàn)。為了生成具有挑戰(zhàn)性的獨特微針結(jié)構(gòu)，將鐵磁顆粒納入以創(chuàng)建磁性流體，這樣可以構(gòu)建專門的微針結(jié)構(gòu)。Chen等提出了一種新的磁化誘導(dǎo)自組裝方法用于制造微針陣列。該過程涉及使用環(huán)氧酚醛清漆樹脂、固化劑（改性脂肪族胺）和鐵粉作為磁性流體，如圖5a所示。在磁化場的作用下，磁性流體從模具的微孔中擠出，形成微針陣列?；谏鲜龉ぷ?，Chen等人探索了一種新的MRDL方法，有效地制造微針。該方法可以直接從幾乎所有基底上拉出CMRF液滴，并在外部磁場下形成三維微針（圖5b）。該方法繼承了熱拉伸的優(yōu)勢，無需模具和照明，也無需控制和調(diào)整拉伸溫度。通過調(diào)整可固化液、固化劑和磁性顆粒的比例制備CMRF。將直徑為0.7毫米的銅針浸入CMRF液滴中，并在基底表面上拉動。然后，在外部磁場和熱風(fēng)的輔助下制造微針。將上述方法制造的產(chǎn)品固定為母微針水平放置，使用浸入CMRF液滴的拉伸柱向母微針表面移動并輕微壓縮。隨后，拉伸柱向后移動，在外部磁場的作用下在母微針表面形成液體微倒鉤。連續(xù)旋轉(zhuǎn)母微針的角度并重復(fù)上述形成過程，最終在表面產(chǎn)生了具有微結(jié)構(gòu)倒鉤的微針（圖5c）。

圖5在磁場的輔助下制造微針

智能微針的熒光檢測

熒光檢測是一種常用的生物分析技術(shù)，具有高靈敏度、廣泛適用性和定量性的優(yōu)點。利用熒光檢測的MN生物傳感器利用微針穿透皮膚并進入間質(zhì)液。表面修飾的生物分子識別層，如抗體、蛋白質(zhì)、核酸或化學(xué)配體，被用來選擇性地識別和結(jié)合目標生物分子。這種相互作用改變了熒光探針的環(huán)境或誘導(dǎo)光學(xué)信號轉(zhuǎn)換，從而導(dǎo)致熒光發(fā)射的強度、波長或壽命的變化。最終產(chǎn)生的信號被熒光儀器捕獲并進行分析。

圖6 基于熒光的微針檢測

智能微針的拉曼檢測

基于拉曼檢測的微針生物傳感器提供了一種獨特的方法，通過結(jié)合先進的拉曼光譜技術(shù)和微針遞送系統(tǒng)，實現(xiàn)準確且非侵入性的生物分析。微針可以輕松穿透皮膚的角質(zhì)層并直接到達皮膚組織液，而表面組裝的生物分子識別層（如抗體、核酸等）可以特異性地識別并與目標生物分子結(jié)合。此時，通過移除微針并使用拉曼光譜技術(shù)，可以實現(xiàn)對皮膚間質(zhì)液中目標生物分子的檢測。當拉曼激光照射在微針表面時，會激發(fā)特定頻率的光散射。這種散射光在通過生物分子識別層與目標分子結(jié)合后，其特性會發(fā)生變化，包括拉曼光譜的位移和強度變化，從而實現(xiàn)對目標生物分子的定性和定量分析。

圖7基于拉曼光譜的微針檢測

智能微針的電化學(xué)檢測

電化學(xué)生物傳感器因其高靈敏度、高特異性、實時檢測和便攜性，已在生物醫(yī)學(xué)、環(huán)境監(jiān)測和食品安全領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。電化學(xué)生物傳感器是一種將生物分子的識別與檢測以及電化學(xué)信號轉(zhuǎn)換整合在一起的裝置，用于檢測和分析生物樣本中分子或生物體的存在和活性。這些傳感器通常由三個主要組成部分：生物分子識別層、換能層和檢測層。生物分子識別層是一層能夠與目標生物分子高特異性和選擇性地相互作用并引發(fā)一系列化學(xué)反應(yīng)的生物分子，如抗體、酶或DNA。換能層是將生物分子的識別和結(jié)合反應(yīng)轉(zhuǎn)化為可觀測的電化學(xué)信號的一層。通常，這一層包括電極，通過電子轉(zhuǎn)移過程將生物分子的識別和結(jié)合事件轉(zhuǎn)化為電流或電壓的變化。檢測層用于監(jiān)測和記錄電化學(xué)信號的變化，可以將變化的電信號轉(zhuǎn)換為可視化數(shù)據(jù)或定量結(jié)果?；陔娀瘜W(xué)檢測的微針生物傳感器利用微針技術(shù)輕松穿透皮膚的角質(zhì)層并到達皮膚的間質(zhì)液。修飾在微針表面上的生物識別層可以特異性地識別并與目標生物分子結(jié)合。結(jié)合發(fā)生后，生物化學(xué)特性發(fā)生變化，進而影響電流、電位或電荷的傳輸。這種變化可以通過傳感器系統(tǒng)中的電化學(xué)工作站檢測并轉(zhuǎn)換為定量信號。

圖8基于電化學(xué)檢測的微針傳感器

基于智能微針的藥物遞送

作為一種微創(chuàng)工具，微針能夠穿透角質(zhì)層形成微通道。這個過程增加了皮膚的滲透性，使大分子藥物能夠進入全身循環(huán)，從而便于有效地吸收藥物，實現(xiàn)更方便、準確和舒適的治療效果。與常用的口服和注射給藥方法相比，微針給藥具有避免口服藥物在消化系統(tǒng)中部分代謝和注射不適的優(yōu)勢。因此，微針給藥引起了越來越多的關(guān)注，并在疾病治療方面取得了重要的里程碑。微針給藥的釋放形式逐漸多樣化，包括降解控制釋放、光熱控制釋放、電控制釋放等。本文主要總結(jié)了近三年來微針給藥的發(fā)展和代表性應(yīng)用。

圖9降解觸發(fā)藥物釋放的藥物遞送微針器件

圖10 光熱釋放觸發(fā)的藥物遞送微針器件

圖11 電觸發(fā)的藥物遞送微針器件

智能微針的診斷與治療一體化

可穿戴醫(yī)療設(shè)備作為現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的重要組成部分，隨著社會發(fā)展和對個性化醫(yī)療保健需求的不斷增長，已經(jīng)取得了顯著進步?？纱┐麽t(yī)療設(shè)備正不斷發(fā)展，趨向遠程監(jiān)測和遠程醫(yī)療、數(shù)據(jù)驅(qū)動的健康管理、多功能集成設(shè)計以及外觀和舒適度的改善。微針的獨特結(jié)構(gòu)使它們能夠穿透角質(zhì)層屏障，到達ISF以監(jiān)測和分析目標濃度。同時，分析結(jié)果可以決定是否釋放藥物載體進行治療。因此，將微針器件開發(fā)為診斷和治療一體化平臺具有巨大潛力。雖然已經(jīng)開發(fā)出具有環(huán)境感知能力的智能微針，但它們?nèi)匀痪窒抻谀承l件，難以提供準確的監(jiān)測數(shù)據(jù)。隨著使用微針器件進行傳感診斷和藥物遞送的技術(shù)日益成熟，器件的集成化也進一步增強。與此同時，具有傳感和藥物遞送功能的集成微針平臺技術(shù)也在快速發(fā)展。Zhang等人報道了一種含有葡萄糖響應(yīng)性囊泡（GRVs）的葡萄糖響應(yīng)性胰島素遞送微針陣列貼片，這些囊泡裝載有胰島素和葡萄糖氧化酶（圖12a）。在高血糖情況下，葡萄糖的酶促氧化導(dǎo)致GRV親水性的局部缺氧微環(huán)境變化，從而導(dǎo)致囊泡解離和胰島素釋放，從而調(diào)節(jié)血糖水平。此外，通過使用環(huán)境響應(yīng)材料，如含有Exindin-4和葡萄糖氧化酶（GOx）的介孔二氧化硅納米顆?；蛏锏V化顆粒，提出了閉環(huán)控制的微針給藥。

圖12 集成診斷和治療功能的智能微針器件

在醫(yī)療保健行業(yè)中，對可穿戴健康設(shè)備的需求正在迅速增長，而由于微針器件具有無痛穿透角質(zhì)層的能力、易于藥物加載、實時原位監(jiān)測和良好的生物相容性，因此它們已成為引人注目的可穿戴設(shè)備。研究人員不斷優(yōu)化和改進微針器件的檢測靈敏度和劑量智能性。本文介紹了微針的制備技術(shù)及其精細結(jié)構(gòu)，并總結(jié)了基于微針的三種經(jīng)皮感測方法，包括熒光、拉曼和電化學(xué)方法，以及基于微針的四種藥物遞送策略，包括降解釋放、光熱釋放、電釋放和體內(nèi)釋放。此外，本文還更新和總結(jié)了微針器件與全面診斷和治療平臺集成的最新進展。在精準醫(yī)學(xué)和醫(yī)療應(yīng)用領(lǐng)域，對智能可穿戴設(shè)備的需求正在迅速增長。近年來，具有全面診斷和治療功能的智能微針在實時監(jiān)測和原位治療方面受到了廣泛關(guān)注。