5 月 14 日，《自然-通訊》（Nature Communications）發(fā)表的研究描述了一種可以讓動脈和心臟創(chuàng)口閉合的光敏膠粘劑，該材料能快速止住高壓大出血，且安全可降解，無不良反應，其效果已經(jīng)在豬身上得到了證實，有望將來應用到臨床。

這篇論文題為《一種可修復動脈和心臟出血的強力止血水凝膠》，由浙江大學醫(yī)學院歐陽宏偉教授團隊和華東理工大學朱麟勇教授合作完成。

20 秒內(nèi)止血

眾所周知，創(chuàng)傷后或手術中出現(xiàn)的無法控制的出血是造成死亡的主要原因之一，特別是主動脈出血以及心臟穿透傷導致很高的死亡率，而目前除了縫合或結扎尚無更好的止血手段。但這種縫合手術要求較高，人們一直在探索高效便捷的止血粘合材料。

目前已被用于血管吻合術的氰基丙烯酸酯（CA）是一種強力粘合劑，但它有細胞毒性并且不能粘合濕表面，因其在暴露于水后會立即固化。

浙江大學團隊設計了一種模仿生物結締組織構成的凝膠，能在紫外線（UV）照射下迅速固化。生物結締組織通常由膠原蛋白、糖胺聚糖和水組成，具有強大而靈活的生物機械性能。

新發(fā)明的生物膠含有甲基丙烯酸酐化明膠 ( GelMA )、光板機分子修飾的透明質酸（HA-NB），兩者的比例接近人體結締組織中膠原蛋白與糖胺聚糖的比例。

在此前的研究中，這類 HA-NB 聚合物基質已經(jīng)顯示出良好的組織融合能力，但其大分子聚合需要 20 多秒，未聚合的材料在固化之前很容易被血流沖走。將 GelMA 組分引入水凝膠體系中，在紫外光照射后，不但能使生物膠在 1 秒內(nèi)就實現(xiàn)固化，還能顯著增強生物膠的力學性能。

圖 | a 為對豬的心臟進行制造傷口、注射生物膠、紫外照射等一系列操作的示意圖；圖 b 為實際操作的視頻截圖。（來源：Nature Communications 論文）

圖 | 豬心臟直徑 6 毫米的傷口進行注射生物膠、紫外照射的手術視頻，注射共 5 次。據(jù)洪逸介紹，前 4 次注射已經(jīng)止血，用時少于 20 秒。（來源：洪逸）

在研究人員提供的手術操作視頻中，對豬的心臟進行制造傷口、注射生物膠、紫外照射等一系列操作，從注射生物膠到止血整個過程不超過 20 秒，且無需再縫合。可以看出這個止血操作高效便捷，在注射凝膠后馬上紫外照射會很快實現(xiàn)止血。

術后解剖發(fā)現(xiàn)，豬的心臟傷口密封完好，也沒有觀察到壞死和大的炎癥，說明這種生物膠的生物相容性良好。

此外，這個生物膠易于降解。大鼠實驗中，7 天后植入物殘留為 82.5 ± 5.5%，56 天后僅剩余 20.0 ± 5.0%。降解產(chǎn)物為氨基酸和糖類，能被人體吸收利用。

不過，這些研究只是體內(nèi)有效性和安全性的初步驗證。研究人員還會開展進一步臨床前研究，以評估該水凝膠是否具有潛在的毒性，確保未來能夠安全地用于人體。

一種理想的止血材料

那么，這個生物膠是如何發(fā)展而來的？為何需要紫外照射呢？距離臨床還有多遠的距離？以及是否方便用于常規(guī)止血呢？帶著這些疑問，我們專訪了論文的第一作者、浙江大學李達三·葉耀珍再生醫(yī)學發(fā)展基金及干細胞與再生醫(yī)學研究中心洪逸博士，同時他也是歐陽宏偉教授的博士后。

DeepTech：你們是如何想到這種止血材料的？

洪逸：我們研究組一直在嘗試解讀和模仿人體這本“天書”。在這個過程中，我們意識到人體就是一大塊具有神奇力學性能的水凝膠，因此我們聚焦到了通過模仿人體組織的成分和結構來設計能夠修補人體的膠水材料。同時，我們也意識到對于各種創(chuàng)傷處理，都需要快速封閉傷口和止血。

這就需要水凝膠材料同時滿足 4 個條件：1. 快速成膠，防止被血流沖走；2. 有較強的濕面組織粘附力，能夠有效地密封傷口；3. 合適的力學性能來承受血壓和與周邊組織的擠壓和摩擦；4. 有較好的生物相容性。

讓材料同時具備上述性能是一項巨大的挑戰(zhàn)。因此，我們與華東理工大學的朱麟勇教授合作，通過化學修飾天然大分子材料主鏈，最終攻克了這項挑戰(zhàn)。并且我們在最具挑戰(zhàn)性的左心室穿透傷大出血情況下演示了材料的快速止血性能，這是目前其他臨床止血產(chǎn)品都無法做到的。

DeepTech：這種新材料能夠在紫外照射下迅速固化，這是什么機理？還有，在紫外照射下材料能夠迅速粘合，這是不是為了更方便來控制止血的過程？

洪逸：在光照下，GelMA 上的雙鍵在引發(fā)劑的作用下被打斷，并迅速與附近其他 GelMA 分子鏈上斷裂的雙鍵發(fā)生化學鍵合，這形成了水凝膠材料的第一層交聯(lián)網(wǎng)絡；同時 HA-NB 分子鏈上的 NB 分子接收光子的能量產(chǎn)生了一個醛基，在水凝膠內(nèi)部的光生醛基會與 GelMA 分子鏈上的氨基反應形成席夫堿，這形成了水凝膠材料的第二層交聯(lián)網(wǎng)絡。這兩個反應是在光照下瞬間發(fā)生的，從而使我們的新材料能夠在紫外照射下迅速固化并具備較強的力學性能。

光照激發(fā)是一種精準且方便的控制方式，醫(yī)生在操作中可以精準控制粘合位置，避免不必要的粘合發(fā)生。同時，通過內(nèi)鏡上的光纖耦合，在各種復雜狹小的位置和微創(chuàng)手術中也都能方便使用我們的材料控制止血，這也是我們的材料的一大優(yōu)勢。

DeepTech：如果沒有紫外照射，這個材料也會固化嗎？

洪逸：這個材料是光激發(fā)，沒有紫外照射的話材料是不會固化的，我們的材料設計立意就是一個非常精準的光控引發(fā)成膠系統(tǒng)。

DeepTech：論文中提到，GelMA 與 HA-NB 的比例接近人類結締組織的膠原蛋白與糖胺聚糖的比例，這意味著什么呢？是為了提高組織相容性嗎？

洪逸：有機生命體是大自然創(chuàng)造的材料寶庫，具有很多人造材料都達不到獨特性能。結締組織是一種兼具強大力學和柔韌性的天然材料。模仿結締組織的成分和比例一方面是為了提高組織相容性，另一方面是為了使我們的水凝膠材料獲得較強的力學和韌性，能夠承受住高的血壓不被沖破，同時能適應心臟劇烈跳動不發(fā)生拉扯和斷裂。

DeepTech：這個生物膠材料的突破有不少，這是不是你們的理想結果呢？

洪逸：這個材料能快速止住目前臨床膠體產(chǎn)品無法控制的高壓大出血，安全可降解，無不良反應，使用方便（目前臨床大出血都靠結扎、縫合或加壓包扎）。從綜合性能上講，我們的膠體目前是理想的止血策略，也是目前為止報道的膠體中，唯一能在豬這樣的大動物活體止住心臟傷口射血，并且使其正常長期存活。

DeepTech：如果應用到臨床，這種材料還需要哪些改進？在安全性研究方面還需要做哪些工作？

洪逸：目前的版本已經(jīng)能夠滿足體內(nèi)臟器的止血和傷口封閉需求，可以改進的方面是開發(fā)一些器械，來配合更好的給藥和光照。在安全性方面，我們還需要研究材料在體內(nèi)的代謝途徑，驗證其長期安全性。

DeepTech：如果這個材料用在普通傷口上，紫外照射是不是不太方便？還需要哪些方面完善嗎？

洪逸：如果用在普通傷口上，紫外照射可以通過小手電樣裝置光觸發(fā)而快速方便的使用。目前許多液體創(chuàng)可貼產(chǎn)品涂上后也需要干燥等過程，相比之下，我們的方式可以減少涂上材料后的等待時間。我們需要完善的就是設計微型化的一次性使用裝置。

DeepTech：目前這個材料是否有了專利？對于下一步，有哪些商業(yè)化的考慮？

洪逸：這個材料已經(jīng)申請了多項中國專利和國際專利。我們下一步計劃將其轉化為可臨床醫(yī)用的醫(yī)療器械產(chǎn)品來造福社會，降低因無法有效控制出血造成的死亡率以及血液制品的消耗量。