醫(yī)療微芯片可被用于微流體系統(tǒng)，以分析來(lái)自單細(xì)胞樣本的基因組信息。

美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校Dino Di Carlo實(shí)驗(yàn)室的生物工程師每天有很多時(shí)間都裹在從頭到腳的衣服中，看上去有點(diǎn)像得了黃疸。工程師在一間無(wú)塵室中工作。

房間里，過(guò)濾后的空氣穩(wěn)定地流動(dòng)著，將微粒去除。藍(lán)色或者紫色的光線使他們用的光感材料變硬，因此工程師將房間里的燈光限制為奶黃色。

他們和這個(gè)領(lǐng)域的其他人正在構(gòu)建用于制備血液和其他流體樣本的工具以診斷基因變異物，比如癌癥細(xì)胞所攜帶的突變。很少有此類工具需要無(wú)塵室，但這些工具取決于流體穿過(guò)通道的能力。然而，通道是如此的小，以至于一粒塵埃都可能將其堵塞。這個(gè)技術(shù)開(kāi)發(fā)領(lǐng)域被稱為微流控技術(shù)。理論上，這些封裝在和顯微鏡載片大小相當(dāng)?shù)男酒械姆治鑫飼?huì)帶來(lái)快速、自動(dòng)診斷：樣本進(jìn)去，答案出來(lái)；整個(gè)過(guò)程是如此簡(jiǎn)單，以至于新手也會(huì)使用它。不過(guò)，在實(shí)踐中，這些設(shè)備極少以這種方式運(yùn)作。通常，對(duì)樣本的一些預(yù)處理是需要的。

諸如Di Carlo等研究人員正在解決這些短板以便使芯片更容易生產(chǎn)，并且嘗試?yán)酶鞣N材料和設(shè)計(jì)。他們正在應(yīng)對(duì)諸如預(yù)測(cè)流體在狹小空間內(nèi)的行為、確定如何讓芯片變得高效且廉價(jià)等挑戰(zhàn)。日本沖繩科學(xué)技術(shù)研究所化學(xué)工程師Amy Shen介紹說(shuō)，解決這些問(wèn)題需要跨學(xué)科的方法?；貓?bào)則是實(shí)驗(yàn)室成本和時(shí)間上的節(jié)約，以及加速遺傳和傳染性疾病診斷的醫(yī)療設(shè)備的出現(xiàn)。

制造3D芯片

制造微芯片的大多數(shù)技術(shù)產(chǎn)生的是二維設(shè)計(jì)。但有些時(shí)候，三維結(jié)構(gòu)非常有用。在Di Carlo正在進(jìn)行的芯片設(shè)計(jì)中，他利用磁場(chǎng)將液體從狹窄的通道中吸出然后注入更高、更寬的通道中。隨著液體開(kāi)始在較大的腔室內(nèi)擴(kuò)散，表面張力使其形成一個(gè)作為液滴存在的球體?！艾F(xiàn)在，這基本上是一個(gè)納升的吸液管，因此不可能手動(dòng)操作?！盌i Carlo介紹說(shuō)。這種分割使芯片得以將血液等液體分進(jìn)多個(gè)獨(dú)立的反應(yīng)室中，從而使很多測(cè)試能同時(shí)開(kāi)展。

為制造3D芯片，科學(xué)家通常不得不將連續(xù)多層聚合物堆進(jìn)光刻模具中。不過(guò)，一種入門(mén)級(jí)方法的設(shè)計(jì)者表示，3D打印正在改變這一切，因?yàn)樗炔恍枰芏嘟?jīng)驗(yàn)，也不需要很多設(shè)備。荷蘭瓦赫寧根大學(xué)化學(xué)家Vittorio Saggiomo偶然萌生了這個(gè)想法。Saggiomo利用3D打印獲得了諸如小照明燈、移液管把手等塑料工具以及鳥(niǎo)舍等有趣的東西。有一天，他將3D打印的星球大戰(zhàn)頭盔淹沒(méi)在丙酮中以便讓表面變得平緩。但由于放在里面的時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，整個(gè)頭盔被溶解了。Saggiomo意識(shí)到，他可以用相同的方法形成微通道。

他和同事Aldrik Velders調(diào)整了這一流程，以便在實(shí)驗(yàn)室中使用。他們利用3D打印機(jī)創(chuàng)建了想要的通道形狀，然后將這片塑料懸浮在聚二甲基硅氧烷中。隨后，他們將其放在丙酮中浸了一晚上，從而使塑料溶解。這留下了一塊隨時(shí)可用的芯片。Saggiomo和Velders正在利用這一策略生產(chǎn)否則將很難制作的線圈式或者相互交織的通道。例如，他們?cè)O(shè)計(jì)了一款順直通道被線圈式通道包圍的芯片。Saggiomo介紹說(shuō)，用戶可以讓熱的或者冷的液體流過(guò)這個(gè)線圈，并且因此改變樣品的溫度。

與此同時(shí)，即便是標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)流程，芯片設(shè)計(jì)者也在利用諸如人字形、角度、波形曲線等通道布局，從而變得富有創(chuàng)造性。Di Carlo表示，盡管該領(lǐng)域正開(kāi)始形成標(biāo)準(zhǔn)化的設(shè)計(jì)，但在設(shè)計(jì)液體狹窄的通道方面仍有很多變化的空間。

血液分解

馬薩諸塞州綜合醫(yī)院機(jī)械工程師Shannon Stott及其團(tuán)隊(duì)在制作一款芯片時(shí)進(jìn)行了多次迭代嘗試，然后才確定了目前的形式。他們正在致力于液體活檢—— 一種利用血液中的遺傳線索探測(cè)和診斷疾病的方法。其目標(biāo)是創(chuàng)建一個(gè)能純化微創(chuàng)性血液樣本中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）并對(duì)其進(jìn)行分析的系統(tǒng)。他們將這一設(shè)計(jì)稱為CTC－iChip，其中i代表“慣性聚集”。這是一種被用于將細(xì)胞排成單列從而使芯片能將CTC從其他血液細(xì)胞中分離出來(lái)的技術(shù)。此外，上述芯片還使Stott團(tuán)隊(duì)得以計(jì)算出病人血液樣本中的CTC并且研究其遺傳構(gòu)成。

由塑料制成的CTC－iChip將3個(gè)步驟整合進(jìn)一個(gè)設(shè)備。在第一階段，芯片消除不想要的血液成分?？茖W(xué)家利用磁珠標(biāo)記白血球，然后使流體通過(guò)一個(gè)含有一系列塑料柱的腔室。諸如紅細(xì)胞、蛋白質(zhì)等較小的成分會(huì)像飛蛾飛過(guò)茂密的森林一樣迅速通過(guò)，較大的細(xì)胞如白血球和罕見(jiàn)的CTC更像笨拙的熊。隨著它們從柱子上彈開(kāi)，大的細(xì)胞被引入第二階段——將細(xì)胞排成單列的S曲線。在第三階段，上述設(shè)備利用磁體將白血球從隊(duì)列中過(guò)濾出來(lái)，從而留下CTC。

Di Carlo的實(shí)驗(yàn)室利用散布著一系列邊室的通道，發(fā)明了自己的微流控方法以對(duì)血液樣本進(jìn)行分類。當(dāng)時(shí)，他以前的學(xué)生、如今是約翰斯·霍普金斯大學(xué)機(jī)械工程師的SJ Claire Hur注意到，較大的細(xì)胞會(huì)被困在由微流體通道拓寬而創(chuàng)建的旋渦中，很像樹(shù)葉和垃圾在河流拐彎處或巖石附近堆積。該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一個(gè)系統(tǒng)，利用該特性將CTC分離出來(lái)用于后續(xù)分析。如今，該系統(tǒng)已由位于加州門(mén)洛帕克市的Vortex生物科學(xué)公司生產(chǎn)出來(lái)。研究人員正利用Vortex的機(jī)器開(kāi)展臨床研究，以辨別CTC上可能表明腫瘤將在多大程度上對(duì)特定免疫療法作出響應(yīng)的標(biāo)記物。整個(gè)裝置比微波爐稍大一些，使其不太像很多科學(xué)家想要的一體化“芯片實(shí)驗(yàn)室”，而更像“實(shí)驗(yàn)室中的芯片”。

Di Carlo表示，通?！皩?shí)驗(yàn)室中的芯片”設(shè)計(jì)也還不錯(cuò)。它比傳統(tǒng)方法省錢(qián)，并且通過(guò)讓試驗(yàn)者之間的差異最小化改善了結(jié)果。不過(guò)，真正的芯片實(shí)驗(yàn)室設(shè)備會(huì)讓發(fā)展中國(guó)家的診所或者野外臺(tái)站開(kāi)展快速基因檢測(cè)成為可能。在這些地方，購(gòu)買(mǎi)、運(yùn)行聚合酶鏈反應(yīng)機(jī)器或離心機(jī)分離血液樣本可能是不現(xiàn)實(shí)的。

四處奔走的實(shí)驗(yàn)室

工程師已經(jīng)提出了各種可能的解決方案。比如，一些人正在研發(fā)由紙制成、能擴(kuò)增并檢測(cè)血液樣本中傳染性微生物基因的廉價(jià)設(shè)備。德國(guó)Hain生命科學(xué)公司則設(shè)計(jì)了探測(cè)特定DNA序列的條狀測(cè)試劑，其中一些通過(guò)尋找APOE基因變異體可確定某人患上阿爾茨海默氏癥的風(fēng)險(xiǎn)。

另一個(gè)挑戰(zhàn)是如何將罕見(jiàn)遺傳物質(zhì)擴(kuò)增到足以使其在野外被探測(cè)到。密歇根州立大學(xué)環(huán)境工程師Syed Hashsham介紹說(shuō)，標(biāo)準(zhǔn)的聚合酶鏈反應(yīng)法需要重復(fù)加熱、冷卻樣本至精確的溫度。然而，很難設(shè)計(jì)出能在這些溫度間轉(zhuǎn)換的小型、廉價(jià)、可攜帶設(shè)備。“在野外，冷熱循環(huán)從來(lái)不起作用?！?/p>

Hashsham在手持微流體設(shè)備中采用了序列擴(kuò)增的另一種替代方法。該設(shè)備可辨別并量化諸如標(biāo)記癌癥的微小RNA等已知序列或傳染性生物體基因。這種名為環(huán)介導(dǎo)等溫?cái)U(kuò)增法的反應(yīng)利用一種來(lái)自微流體設(shè)備的不同的酶，并且不需要任何溫度循環(huán)。研究人員將唾液等體液樣本同將被并入反應(yīng)中的熒光染料混合，然后利用注射器將其推進(jìn)通往16個(gè)單獨(dú)腔室的通道。在那里，DNA擴(kuò)增試劑被預(yù)先裝入、干燥并且做好準(zhǔn)備。在反應(yīng)完成后，該設(shè)備利用發(fā)光二極管和傳感器探測(cè)指示陽(yáng)性反應(yīng)的染料。

不過(guò)，Hashsham表示，現(xiàn)在的挑戰(zhàn)是說(shuō)服資助者生產(chǎn)無(wú)法立即盈利的設(shè)備，因?yàn)樗雽⑵溆糜诜侵薜嚷浜蟮貐^(qū)。在這些地方，快速診斷能改變醫(yī)學(xué)實(shí)踐并拯救生命。